医学界 | 年销量超10亿的速效救心丸是怎么问世的

文章原标题:年销量超10亿的速效救心丸,被批“既不救心、也不速效”,它是怎么问世的?
作者: 界哥     来源:医学界

一个“神药”的问世

“我的事天津中医药口的人都知道。”今年已经80岁的中医郝彬已经退休在家,但他说起将近40年前的“速效救心丸”研发之事,仍然眼光灼灼、愤愤不平。

为了证明他是“速效救心丸”的发明人之一,他已经奔走了半辈子。1986年,他和当时所在的天津医院以法律手段起诉“速效救心丸”的生产商——天津市第六中药厂。1993年,两审之后,天津高院做出终审判决,推翻了一审有利于郝彬一方的判决结果,“承担部分药理实验和临床工作的郝彬和他当时所在的天津医院无理由成为主研单位。”

这个中成药成果权争议案件本该尘埃落定,但郝彬并不甘心,他从天津市卫生局药政处借出了两卷历史档案,又整理了一系列的文字材料,自己编印了一本《速效救心丸的历史始末》。

这些第一手档案材料详细记载了速效救心丸从研发、审批、上市以及产权纠纷整个历史。

档案显示在1982年试产试销前,速效救心丸所有的有效性和安全性验证,仅仅是做了310例“粗糙”的临床观察,4项小规模的药理实验,和1项急性毒理实验。尽管如此,该药仍在1985年获批上市。

“当时药物审批要求很宽松,有历史原因,放到今天不可能这么容易就获批上市。”郝彬对此有着清晰的认知。

“国民急救神药”

打开棕黄色的葫芦瓶,倒出几粒棕黄色的药丸,含服,很快,几名因为心率过快而呼吸困难的患者恢复正常。

在一则2018年世界杯期间推出的视频广告中,“速效救心丸”的疗效被比喻成“移除心脏上的一颗定时炸弹”,适用于情绪紧张、熬夜加班、过度劳累等威胁心脏健康的多种状况。

截图来自中新药业《世界杯看球指南: 关注心脏健康, 为你保驾护航》视频广告

应用广泛、家中常备、疗效快是“速效救心丸”的主要卖点。作为一种处方药,其不仅药名中有“速效”二字,在国内一直被认为是一种“急救神药”。

在中新药业的宣传中,“速效救心丸是治疗冠心病、心绞痛的必备良药,由川芎、冰片等名贵中药组方,由中国著名药学专家章臣桂教授历经多年组方筛选、开发研制而成。在患者中享有极高的声誉。”而根据药品说明书,“速效救心丸”的适应症为“气滞血瘀型冠心病、心绞痛”。

在我国,心脑血管药物是第二大类药物,超过全国总药品销售总额的20%。在心脑血管疾病用药中,化学药占据主导地位,占据了2/3的市场份额,中成药占1/3。

据速效救心丸的生产厂家中新药业2013年的公司调研报告,在心血管类中成药的市场份额占比上,速效救心丸排名第5,占据了3.06%的市场份额。

截图来自:国元证券(香港)研究部报告

据渤海证券研究所2017年的中新药业调研报告,中新药业的核心产品就是“速效救心丸”。2012年,“速效救心丸”销售额达到7.4亿。

2018年中新药业的最新年报显示,“速效救心丸”量价齐升,卖出了391.38万盒,年销售收入超过10亿元,销售额增速高达20%左右。

“由于中成药业务毛利率较高,因此该产品也成为了公司毛利重要的来源,历年来速效救心丸的毛利在公司总毛利中的占比约在30%左右,是公司利润的重要支柱。”渤海证券的调研报告中写道。

疗效争议

销量极大,进入国家医保目录和基本药物目录、被冠名“速效”的急救药物,效果到底如何?

笔者访谈了多位心内科医生,对于“速效救心丸”的疗效,多持否定态度。

“从西医药理的角度来说,不能确认速效救心丸的疗效,但是从一些患者的服用效果来说,也不能说完全无效。”一位国内三甲医院的心内科副主任承认,他临床上给心绞痛患者开药时,“首选硝酸甘油。”

香港大学医学院一位医生在问答社区关于“西医心脏病大夫怎么看速效救心丸?”的回答则更为尖锐,

只有轻微的不致命的心绞痛,才可以通过吃口服药缓解,而常用的口服药是硝酸甘油,速效救心丸和硝酸甘油的效用没法比。退一步讲,轻微的心绞痛其实通过休息也能好转。

他质问,

速效救心丸存在的意义何在?正性作用远远不如硝酸甘油,卖点反而是无任何副作用?作为一个药物,这简直是耻辱,不如划分到保健品类更合适。

在日本医院执业五年的一位中国医生同样认为“速效救心丸”不能算作“药”。他介绍,在日本也有和“速效救心丸”相似的“救心丹”,在普通药妆店就可以买到,虽然名为“汉方药”,“但是基本上没有人把它当药,相当于保健品。”

图片来自网络

2016年,一款日本“救心丹”还曾在中国掀起了海外抢购“神药”的热潮。“我在日本干了五年,从来没见过临床的病人带着救心丸来医院。”这位医生认为,日本普通民众医学常识和知识水平在不断提高,救心丸在日本的市场已经逐渐萎缩。

这位医生还分析了国内医生给患者开“速效救心丸”有很微妙的心理,“有些高龄的患者比较相信中医,相信速效救心丸,所以一些医生在开一些疗效明确的药的同时,给他吃这个药,作为一种心理安慰。整体来说,我们觉得它只是起安慰剂的作用。”

国内著名的医疗大V“急诊夜鹰”观点鲜明。2018年5月,他在微博上公开质疑“速效救心丸,真的速效吗?”文中指出:“在急性心梗发作时,它既不救心,也不速效。”

更让他担心的是,作为药名中带有“速效”两字的急救药物,“含含糊糊的适应症描述,异常肯定的疗效,却已经成为有些人笃信不疑的‘急救常识’。”

笔者在Cochrane图书馆进行检索,找到一篇“中草药速效救心丸治疗心绞痛”的临床研究综述,值得一提的是,Cochrane数据库发表基于人类健康保健和健康政策领域原始研究的系统综述,被认为是循证医学资源的最高级别证据。

在这篇综述文章中,来自四川大学华西医院、301医院、成都第二人民医院、中国临床研究注册中心、中国循证医学中心的10位专家,在检索了cochrane图书馆的对照临床试验中心注册库,并手工检索83种中文期刊后,纳入了15项“速效救心丸”的临床试验,包含1776名患者。

文章分析这些临床研究后得出结论:速效救心丸似乎在心绞痛治疗方面是有效的,可以确定没有严重的副作用。作者们还认为:由于纳入的研究,其方法学质量差,证据仍然薄弱。需要更多的高质量试验来评估速效救心丸的长期影响。

历史档案披露审批和上市历程

2006年刊登在《中国中医药信息杂志》的一篇《中成药需要临床疗效》的文章曾提出了几个问题:

“我国已使用多年、一直被认为是经典的中成药,如龙胆泻肝丸、导赤散、黄连上清丸、安宫牛黄丸等,作为药物刚一进入国际市场,尚未来得及进行临床验证,便因为这些药物存在的肝肾毒性作用、重金属超标、微生物超标等问题折戟而归。人们不禁要问:这些药物在国内使用多年,为什么从未有人发现这些严重问题?这些药物在国内的临床试验是怎样进行的?”

因为和中药六厂的“速效救心丸”成果权纠纷,郝彬保存着从天津市卫生局药政处借出的两卷“速效救心丸”审批历史档案,这些由天津市中药研究所和中药六厂提交存档的档案,详细记载了“速效救心丸”研制过程,以及获批所做的临床实验和药理实验。

笔者翻阅这些历史档案发现,在1982年试产试销之前,速效救心丸在临床上的有效性和安全性验证——仅做了310例“粗糙”的临床观察,4项小规模的药理实验和1项急性毒理实验。

“从77年开始进行研究,78年正式投入临床,经天津医院、工人医院、红桥区第三防治院、254医院临床观察310例,其中有效率97.20%,显效率38.71%,有效率51.83%。”据《速效救心丸的临床研究报告》记载,天津医院当时临床上对疗效的短期观察,是通过心绞痛病人急性发作或憋气严重时,舌下含服速效救心丸,观察是否可以止痛及缓解憋气,记载结果仅为简单的“有效率94%,无变化者占6%。”

天津市医药管理局1989年组织的“专家论证会”曾对这些临床观察的科学性提出质疑,专家认为,“速效救心丸的临床观察只是一般的临床验证,没有对药物提出过实质性的改变内容,不具备临床研究的性质”“天津医院所做的220例临床观察不仅资料简单,内容粗糙,而且无指标数据,也无典型病例。”

另外在天津工人医院中医科做的31例临床观察,254医院的11例近期疗效观察,红桥区三防院所做的50例观察,虽然增加了心电图的观察结果和典型病例,但是“观察项目少,仅限于症状、心电图及血压,没有其他客观指标的佐证,如血流流量。”对于服药效果有效、无效的判断,“纯粹是主观臆断”,时任254医院内科主任罗焕添记载。

另外,1978年8月开始,“速效救心丸”先后开展了4项药理实验,包括10只家兔自身对照试验,8只硝酸甘油对照实验,24只生理盐水对照试验,以及“速效救心丸”和硝酸甘油灌胃法对脑垂体后叶素引起的缺血缺氧对抗作用的对比试验,据档案记载,当时该实验“结果不太理想”。

在申请生产“速效救心丸”的过程中,天津市药品检验药物研究所曾经三次要求中药六厂和章臣桂补报研究材料。1981年3月17日,市药检所要求“补报国内外川芎生物碱类研究生产、临床应用的综合资料以及处方来源、服用剂量的依据资料;补做川芎总碱急性毒理实验;补报耐缺氧具体实验数据和急性缺氧对抗作用心电图;补报滴丸之检验方法和数据。”

1981年5月27日,天津市药检所第二次口头通知补报材料。6月10日,又以《关于‘冠心速效丸’需补报实验研究资料的由》(81)药检字第118号文件,通知卫生局,“补报材料不是短期可以完成的,经研究本品暂停审批。”

一年之后(1982年6月),天津市第六中药厂和天津市药材公司上报了《关于速效救心丸补报材料的报告》,主要补充了生产工艺、检验方法方面的材料,其中川芎总碱急性毒理实验选取了共5组,每组12只大鼠,喂给不同剂量的药物30天后,“每组处死一半动物,抽血检查肝肾功能,处死后观察内脏形态学改变(肉眼观察及病理切片)。”

另外不知何故,中药六厂未按要求补充相关文献综述。而在这些临床观察、药理实验以及补充材料的基础上,“速效救心丸”获批试产试销两年。1985年7月,天津市卫生局正式批准第六中药厂生产速效救心丸。

“新型中成药”的研发

值得注意的是,“速效救心丸”目前被归为国家机密品种,其成分受“国家保密配方”的保护,在其说明书中,只标注了该药的主要成分为“川芎”和“冰片”,有效成分未知,不良反应和禁忌都不明确。

“速效救心丸”的说明书

“一种在中国应用如此广泛的药物,竟然连成分都不能公开,这真的是对患者负责的态度吗?”一位医生在一个问答社区上质问。部分西医甚至怀疑“速效救心丸”的实际有效成分是添加了硝酸甘油。

郝彬则告诉笔者,虽然是属于国家保密处方,但是“速效救心丸”的工艺和配方在业内是“公开的秘密”。根据天津市中药六厂的补报材料《速效救心丸的生产工艺》,速效救心丸的处方为:川芎提取物18.75g,冰片300g,聚乙二醇6000 1500g。

在“速效救心丸”的研发上,“处方来源”成为了研发争议案的焦点。

郝彬和天津医院主张,在“速效救心丸”的成果认定中,郝彬担任处方设计,而当时在国家医药局药物研究院(原天津市中药研究所)工作的章臣桂药师根据多年对中药剂型的研究将该处方制成滴丸,提供的工艺设计。“处方设计和工艺设计两者的结合,形成了这一扩大临床的用药。”

章臣桂本人1985年写给天津科委自述文章中,对于“速效救心丸”组方来源,却又提供了另一个完全不一样的说法发。双方关于组方来源的争议在此后进一步激化,最终诉诸法庭。

1988年8月,天津市中级人民法院做出一审判决:天津市在第六中药厂制造生产的“速效救心丸”是原告担任处方设计、药理实验及临床研究,被告国家医药管理局天津药物研究院担任工艺设计,其成果权应为原告和被告共同所有。

1993年,天津高院的二审也就是终审却做出了和一审截然不同的判决结果,判决采用了中药六厂和药物研究院关于“速效救心丸”处方来源的说法。认定实验室阶段成果由药物研究院和中药六厂完成,天津医院只参与了部分药理实验和部分临床工作,且实验费用基本由中药六厂承担,因此郝彬和天津医院无理由成为主研单位。

官司已经盖棺论定,但是为了证明自己是“速效救心丸”的发明人之一,郝彬此后多次去最高法院上访,却一直未有结果。

郝彬并不甘心,他从天津市卫生局药政处借出了两卷历史档案,又整理了一系列的文字材料,自己编印了一本《速效救心丸的历史始末》。正是这些宝贵的第一手资料,披露了“速效救心丸”早期研发历程,以及在获得审批时,疗效并未经过可靠临床验证的事实。

上市34年,仍未能证实临床有效性

作为一种基本药物、急救药、畅销药,“速效救心丸”自1985年获批上市以来,34年,却仍然未能用科学的方法证实其有效性。

“速效救心丸”的药物研发和审批、上市历程,与改革开放之初中国医药产业宽松的审批和落后的监管紧密相关。

然而,几十年过去,中国医药产业已经经过了疾风骤雨式的改革。2015年,毕井泉上任国家食药监总局局长以来,掀起了查处药物临床试验数据造假的“7.22核查风暴”;并且推动中国加入了“医药界WTO”人用药品注册技术要求国际协调会议(ICH)。

至此,我国药品研发已经和国际规范接轨。但是对于因为历史原因、在改革开放之初中国药业青葱年代获批的大量“安全无效药”,该怎么处理,至今仍无答案。今天,这些“中国神药”每年都占用着高达数千亿的医保费用!这些“药品”怎么办?这是政府和产业界都不得不直面的问题!

据中新药业的官网资料,2016年12月,“速效救心丸真实世界临床研究项目”启动。“为了阐明该药用药特点和临床安全性,揭示长期服用速效救心丸对预防和治疗冠心病心绞痛的客观疗效。”

这个临床研究项目的结果如何,目前仍不得而知。

本文首发:医学界

本文作者:韦执谊

责任编辑:田栋梁

 

相关阅读:

2019年6月28日, 11:47 上午
编辑:
分类: 中国故事
专题: ,