基因疗法：失望与希望
什么是基因？基因是一段由脱氧核糖核酸（DNA）或核糖核酸（RNA）编码的遗传信息。基因可以表达具有生物学功能的大分子，一般是蛋白质，有时候是RNA。人类基因组有三十亿个碱基对，其中大概只有2%的碱基序列编码基因。科学家估计人体大概有两万个基因。这些基因并不是孤立的模块，而是在基因网络构成的遗传背景之上发挥作用。人们很早就认识到有些疾病是可遗传的。换言之，这些疾病的起因在于基因编码了错误的功能分子。 理论上，如果人类能改造致病基因，不就可以根治很多疾病了吗？
许多常见的慢性疾病，如心血管疾病、糖尿病、精神分裂症等，与多个基因有相关性。随着科学研究的进展，特别是基因组学的爆发，与这类疾病相关基因的名单在不断变长，而生理机制的研究往往相对滞后。目前一般认为这类疾病无法在基因层面治疗。
基因疗法最有前景的领域，是所谓的单基因疾病，这类疾病的因果关系清晰，理论上一个问题基因修复起来也最简单。但从这个想法出现，到成为正式上市的疗法，用了超过三十年的时间。为什么一个简单的逻辑实现起来会需要这么久呢？
我们先回顾一下中学生物教科书的内容。健康人有二十三对染色体，包括二十二对常染色体和一对性染色体。异常基因与正常基因的主次关系可分为显性和 隐性。如果异常基因表现为显性，一般意味着这个基因编译的蛋白质执行了有害的异常功能，而正常基因不足以抵消这种危害。所以携带一个异常基因就会出现病状，而同时携带两个拷贝则病情加重。典型的显性遗传病如SOD1基因变异造成的肌萎缩侧索硬化症，也就是俗称的渐冻人症（ Amyotrophic lateral sclerosis，ALS）。
如果是隐形，大多是因为正常的蛋白活性降低或彻底消失。再细分下去，又可能是因为单个蛋白分子活性降低，或蛋白分子的数量减少，或二者兼而有之。如果两个等位基因中有一个是正常的，那么正常拷贝可以在一定程度上挽回局面，这种人我们称为携带者，携带者一般没有症状。只有当两个等位基因都出了问题，才会导致显著的症状。隐形遗传病的例子如苯丙酮尿症（Phenylketonuria，PKU)，致病基因不能合成代谢某种氨基酸所必需的酶。
对隐形致病基因，修正的逻辑是“缺什么补什么”。在没有基因疗法之前，只能补充病人缺少的蛋白因子。一个成功的医学案例是由凝血因子缺失导致的血友病。只要向病人体内输入外源的凝血因子，就可以令其生活质量长期维持在接近健康人的水平。血友病患者是遗传病群体中的“幸运儿”。除了本身是隐形疾病之外，血友病还有两大“优势”。第一，凝血因子可以在细胞外的血液循环系统中直接发挥作用。而苯丙酮尿症患者缺少的酶需要在细胞内才能实现其功能。要知道，外源蛋白制品一般是无法被运送到细胞内的。第二，凝血因子可以在体外大批量制备。早年凝血因子必需从献血者的血浆中提取，现在也可以人工合成。蛋白质在体内一段时间后会被代谢降解，因此病人必需反复输入凝血因子。这不仅增添了病人的负担，还带来额外的风险。1980年代的艾滋病高峰期，美国的血友病群体因此面临两难：输入血液制品，可能因此感染艾滋病；不输入血液制品，可能会失血致死。
在第一个基因编辑婴儿已经诞生的今天，人们很容易忘记，人类初次获得基因改造的能力是并不是遥远的往事。1972到1973年，美国斯坦福大学和加州大学旧金山分校的科学家首次报道了重组DNA技术：人类终于可以改造细菌和噬菌体等简单生物的基因组了！随着重组DNA技术一同问世的，还有严肃的伦理拷问：人类将如何运用改写遗传物质的能力？ 1975年，一百多名科学家，以及若干记者和律师聚集在加州阿西洛马（Asilomar)会议中心，召开了针对重组DNA技术安全性的阿西洛玛会议。会议上达成共识：科学家在设计编辑基因的实验时，要优先考虑如何控制潜在的风险。阿西洛马会议组织者透明的作风促成科学研究和公众讨论的良性互动。公众对生物学前沿产生了极大的兴趣, 而科学家获得了所需的自由度开展基因改造的研究。
没有生物学研究经验的人可能不会意识到，修改体外培植的细胞的基因和修改活体内细胞的基因是两件很不一样的事。简单地说，体内可行的技术都可以用于体外，反过来就不一定了。如果我们想把外源基因导入生长在培养皿中的细胞，只需要用电或化学载体令DNA通过一层细胞膜就可以了。然而大部分人体细胞都是存在于三维的组织中，一个细胞接着另一个细胞，让电场或化学载体精确作用于目标细胞上几乎是不可能的。
自然界中有一种善于跨域细胞膜的微生物：病毒。病毒的结构非常简单：一段携带病毒遗传信息的DNA或RNA，加上包裹遗传信息的蛋白质外壳。病毒不是细胞，不能独立分裂，必需寄生在宿主细胞内才能自我复制。新组装的病毒达到一定数量后，有些病毒会直接将宿主细胞裂解，有些病毒会选择温和一点的做法，再次穿过细胞膜到达细胞外。被释放的病毒会继续感染周边的细胞，如此循环往复。对宿主而言，病毒的复制是以自身健康为代价的。这时候免疫系统会与病毒开展一场激烈的搏斗，宿主会出现炎症反应。搏斗的结果可能是宿主胜利，病毒被清理掉，也可能是病毒胜利，宿主的正常生理机能不断衰竭甚至死亡。艾滋病病毒之所以一度难以克服，正是因为它直接入侵免疫细胞。
科学家想到，如果可以将需要添加的基因片段插入病毒的基因组中，不就可以将其引入活体内的细胞中了吗？显然，天然存在的病毒是不能作为运输基因的载体的，得不偿失。用于基因疗法的病毒需要经过一番改造，令其失去在宿主细胞内复制的能力。载体病毒还要尽可能避免触发免疫反应，不然携带的外源基因还没有到达目标细胞内就被清除了，病人还会因此发烧发炎，甚至出现“免疫风暴”危及生命。向人体内导入病毒毕竟不如口服药物简单易行，必须在医生的监护下进行，为了避免病人隔三岔五上医院，这些病毒需要在细胞内驻留比较长的时间，尽可能减少病人接受病毒注入的次数。一种通用病毒载体最好可以经过略加改造后定向感染肌肉、神经、肝脏等不同种类的细胞，这样可以适应多种基因疗法的需求。
格尔辛基（Jesse Gelsinger）
1990年代，美国宾夕法尼亚大学的James Wilson成功地将腺病毒 (Adeno-associated virus，AAV)改造成一种适合基因疗法的载体。利用腺病毒载体，Wilson开展了一些列临床试验，其中一项实验针对一种罕见的代谢疾病。患者缺少尿素代谢的一种酶，大部分无法活到十四岁。 少年格尔辛基（Jesse Gelsinger）此时已经与这种病搏斗了18年，了解到基因疗法，全家仿佛看到了黎明的曙光。谁知道， 腺病毒载体导致格尔辛基产生了激烈的免疫反应。几天后，格尔辛基的生命永远定格在18岁，这是第一个死于基因疗法的患者。 事后调查发现，宾夕法尼亚大学之前在猴子身上进行的类似试验已经导致实验动物死亡，然而临床试验并没有及时叫停。 研究人员贪功冒进，没有完全掌握病毒载体剂量的安全范围就用于人体，是导致格尔辛基死亡的主要原因。此外科学家推测，格尔辛基可能曾经被腺病毒的同类病毒感染过，所以他的免疫系统对腺病毒载体反应格外剧烈。这是基因疗法历史上的一次惨痛教训。格尔辛基的悲剧提醒所有的医学研究者：人的生理如此复杂，在试验新疗法的时候，必需战战兢兢，如履薄冰，前期安全评估如何强调都不过分。
从上世纪九十年代到二十一世纪初，大部分基因疗法的临床试验以失败告终。基因疗法的春天还没有到来，就陷入了倒春寒。
基因疗法第一次正式被美国监管部门批准，距离格尔辛基之死已经过了18年。这种叫Luxturna的疗法针对的是一类视网膜类维生素A循环有关的遗传疾病，通过腺病毒载体将一种叫RPE65的酶导入视网膜细胞。在Luxturna出现之前，患者会逐渐失去视力，直至失明。这个案例有个很巧妙的生理学背景：视网膜和主要的循环系统之间存在一定程度的屏障，即使病原体进入眼球，引发的免疫反应也比较小，这叫做“免疫特权”。 现实生活中，我们经常碰到眼睛发炎这种情况。实际上，眼睛这么一大片黏膜长时间暴露在空气中，如果没有免疫特权，天天都会发炎。因此将病毒载体导入眼球内，具有较高的安全性。在不久的未来，我们很可能会听到更多用基因疗法治疗遗传性视觉疾病的好消息。
近年来，大家可能听说过一种叫嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，CAR-T)的新型癌症疗法。CAR-T的工作原理是将病人的T淋巴细胞分离出来，用基因技术在T细胞表面添加一种可以识别癌细胞的嵌合抗原受体，再将编辑过的细胞重新导入病人体内。CAR－T常用的，不仅有腺病毒载体，还有“慢病毒”(lentivirus)载体。 这两种载体最大的区别是，慢病毒载体是一种逆转录RNA病毒，可以将外源基因随机整合到宿主细胞的基因组里，随着细胞分裂可以不断传下去。而腺病毒载体是一种DNA病毒，不干扰基因组，携带的外源基因会随着细胞分裂会逐渐丢失。T淋巴细胞可以被人工分离到体外后进行编辑，所以CAR-T疗法不存在将过量病毒导入人体内的风险。
CAR-T疗法目前是生物技术资本市场的宠儿，已经有两种针对血液癌症的CAR-T疗法得到了美国FDA的正式批准。目前还有多个CAR-T疗法处于临床试验中，中国本土生物技术公司亦在其列，技术路线林林总总，在此就不赘述细节了。不过参加CAR-T临床试验的病人中已经发生过数起因为免疫风暴死亡的事件。虽然这些病人本身都是危重病人，但是CAR-T疗法肯定还有改善的空间。对普通人而言，最重要的是记住CAR-T是一类疗法的统称，只要技术路线略有不同，都需要单独进行临床试验，证明收益大于风险后才可以得到正式上市。任何新版本的CAR-T在通过临床试验之前，无论公司的前期数据如何出色，都可能以失败告终。
Luxturna和CAR-T都只编辑很小一部分体细胞。体细胞已经高度分化，淋巴细胞不会转为肌肉细胞或神经细胞，更不会转化为生殖细胞，因此没有遗传给后代的风险。人体内细胞总数以十万亿为数量级，而CAR-T疗法导入人体的基因编辑细胞即使高达上百万，也差了10000000倍！
然而对于显性的遗传疾病，如渐冻人症（ALS），肌营养不良症（muscular dystrophy), 或遗传性的阿尔兹海默症，其基因突变不仅导致正常的蛋白活性消失，还造成异常的活性出现，“缺什么补什么”这种简单策略行不通。 要根治这类遗传病，需要切除异常的基因拷贝，用正常的拷贝取而代之。
腺病毒载体只能将外源基因导入细胞质中，对基因组没有影响。慢病毒载体虽然可以让外源基因插入细胞本身的基因组中，但插入是随机的，虽然整个基因组中只有2%的序列是直接编码蛋白质的基因，但这个概率已经可能造成正常基因的破坏，这远不足以对满足临床安全性的要求。最关键的是，病毒载体只能添加额外的基因，不能删除、修改已经存在与染色体上的基因。前者好比把一根针丢进稻草堆里，后者就像从稻草堆里挑出一根针，实现起来的难度很明显是不同的，为此我们需要新的工具。
基因编辑的利器：CRISPR
今天我们所说的“基因编辑”，其实指的是“基因组编辑”。如果只是要修改试管中的一段游离DNA，那技术已堪称炉火纯青，实现起来毫无难度。为什么修改基因组会这么困难，而基因组编辑技术被称为近年来生物技术最重要的突破呢？
首先基因组有浩瀚的数据量。人类基因组有三十亿个碱基对，一个基因的编码区很少超过一万个碱基对，而致病的突变可能只牵涉其中数个、甚至单个的碱基对。要定位三十亿分之一的位点，难度显而易见。其次，基因组不是一段裸露的DNA。我们知道DNA具有双螺旋结构。螺旋外侧由糖类和磷酸构成骨架，内侧的碱基互补配对，编码遗传信息。双螺旋缠绕在蛋白质构成的核小体上，看起来像一串念珠。这串念珠又继续折叠成更复杂的三维结构，我们称其为染色质。要编辑某个特定的碱基，首先要看染色质是不是有松散开来的时刻，只有暴露的DNA才是可编辑的。然后要把双螺旋局部拆散，在正确的位置上切一“刀”。 能在分子水平操纵DNA的，自身要小到纳米级别。我们需要的，是一种能自主实现目标定位、解开双螺旋、切断DNA骨架的核酸酶。
迄今为止，科学家发明的基因组编辑工具有三种： ZFN(zinc-finger nucleases), TALEN（ transcription activator-like effector nucleases）， 和CRISPR( Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats)。限于篇幅，这里不介绍ZFN和TALEN，而把重点放在这次基因编辑婴儿事件中万众瞩目的CRISPR上。
CRISPR的基本组件有两个：一个叫做CAS的核酸酶，和一段长约100个碱基的RNA分子，更确切得讲，是引导RNA分子（guide RNA，gRNA）。gRNA中间一般有20个碱基，根据碱基互补识别原则识别目标基因中的一小段序列。gRNA剩余的部分，与CAS绑定在一起。CAS和gRNA双剑合璧，可以把局部的双螺旋解开。然后CAS就在DNA双链上切出一个口子。本来细胞对DNA双链出现切口这种情况是有紧急预案的，负责DNA修复的酶会赶过来在CAS制造的切口上打个补丁。问题是，修复酶的工作不大精细，经常只管把断裂的双链重新连接起来，却不顾本来的序列是什么样子，胡乱删除或添加若干碱基进去。在DNA编译蛋白质的密码本上，三个碱基对应一个氨基酸。如果增删的碱基不是三的整倍数，就会造成移码突变，后续氨基酸序列完全错乱，甚至提前终止。这样原本完好的基因在功能层面等于被删除了。
2013年，来自美国麻省理工的科学家张锋、从乐等人率先报道了用CRISPR编辑哺乳细胞基因组的工作。与此同时，哈佛医学院的George Church团队、纽约洛克菲勒大学的Luciano Marraffini团队也发表了类似的结果。CRISPR最大的优势在于模块化：只要改变gRNA的序列，就可以指向不同的基因。如果同时向细胞中导入多个gRNA，甚至可以同时编辑多个基因。相比之下，操纵ZFN和TALEN需要大量的经验优化。后续研究还发现，CRISPR可以在细菌、真菌、植物、动物等各种细胞和生物活体中工作。从2013至今，科学家对CRISPR/CAS进行了一系列改造，让这把基因剪刀的功能愈发强大。CRISPR1.0主要用于制造“乱码”，而今天的升级版CRISPR已经可以精确修改单个碱基，乃至删除或添加特定的序列。CRISPR的出现，让基因组编辑从一个耗时耗力、需要丰富经验的难题变成了本科生都可以轻松完成的基本实验！CRISPR被誉为近十年内生物技术领域最大的突破，当之无愧。
现在有了CRISPR这个利器，医学工作者是不是可以轻松治疗遗传疾病了？ 且慢，我们到现在还没有讨论一个问题：我们如何知道哪个基因上的某个突变是致病的原因？我们又如何知道修改这个突变可以减轻病痛？
在2018年11月的最后一周， 如果没有基因编辑婴儿事件，生物医药领域最大的新闻本应该是美国FDA首次批准一项基于CRISPR的基因疗法进入临床试验，而申请这个临床试验的，正是张锋创建的Editas。这项疗法针对的是一种叫做Leber先天性黑朦（ Leber’s congenital amaurosis， LCA）的罕见疾病。十九世纪七十年代，德国的一位眼科医生Theodor Leber首次描述了这种从婴儿期开始发病、患者逐渐失去视力乃至失明的遗传病。这种病在每十万个新生儿中仅有二三例，进一步的科学研究发现，根据致病基因分类，LCA竟然包括至少十七种亚型！而Editas这次申请的临床试验进针对其中第十种亚型（LCA-10)，占LCA的20%。也就是说，这次临床试验实际针对的，是一种发病率低至百万分之几的遗传病，在欧美国家，患者总数可能仅有数千人。LCA-10的致病基因叫做CEP290。我们之所以有视觉，是因为眼睛中有感光细胞。感光细胞长出像天线一样的纤毛，纤毛中排满了感光蛋白。当CEP290出现缺陷时，感光细胞不能形成正常的纤毛，探测光信号的能力因此受损。
科学家最初是怎么从两万个基因中揪出CEP290的呢？对研究罕见病最有帮助的，是那种明显表现出家族内聚集性的患者。CEP290突变正是从连续出现LCA的魁北克家庭里鉴定出来的。到这一步，CEP290突变只能算得上“嫌犯”。下一步，科学家还做了一系列实验，证明CEP290的突变的确可以造成LCA：一，从患者身上分离培养视觉细胞，并转入正常的CEP290基因，发现纤毛的形态恢复正常；二，破坏小鼠的CEP290基因，观察到与人类患者相似的症状；三，用针对CEP290的基因技术修复小鼠的视力。至此我们可以合理推测，如果能修复人类患者的CEP290，就有可能恢复他们的视力。
非专业人士可能会对Editas的新疗法抱有很高的期待，而有经验的生物医学工作者在这个阶段只会表示“谨慎的乐观”。其实任何能进入临床试验阶段的新疗法，其基本原理必然已经通过了论证，然而大部分试验还是死于细节。CRISPR虽然是有史以来威力最大的基因编辑工具，但其准确性和成功率远没有接近百分之百。对实验室中的科学家，这很容易克服：先编辑，再筛选，编辑错误的突变体直接销毁。CRISPR在目标基因之外还可能造成额外的突变，也就是所谓的脱靶问题，这对基础研究并不是严重障碍，但对临床应用就是难以容忍的。在Editas的临床试验中，CRISPR的两个组件CAS和gRNA需要用我们之前提起的腺病毒载体运入感光细胞中。虽然同样用到腺病毒载体的Luxturna已经成功，但具体到每一个治疗方案中，需要的病毒载体数量可能是不同的，对免疫反应的测试必须另起炉灶。为了申请临床试验的资格，Editas补充了在猴子身上的实验。就算通过了安全性测试，这个疗法仍然可能因为CRISPR效率不够高、只能修复一少部分感光细胞的CEP290等种种因素失败。作为一种医疗手段的CRISPR，离正式获得准生证，还有一段相当的路程要走。
目前为止，已经取得较大进展的基因疗法无一例外只改动少量的体细胞。很多遗传疾病，例如肌营养不良症，影响的是难以从人体分离的细胞，而其绝对数量又占人体总细胞数相当大的比例。要根治这种疾病，一种可能的策略是在发育早期编辑基因组。上溯到源头，就是受精卵。人体所有细胞，都由一个受精卵分化而来。如果我们能将CRISPR改造到接近完美的水平，直接编辑受精卵基因组中的致病基因，是不是就可以一劳永逸解决问题呢？对此，科学界的共识是：我们必须极为谨慎地推进受精卵和胚胎基因编辑的研究。生殖细胞中的遗传错误完全有可能复制到全身上下的大部分细胞中，进而传给后代。一个基础研究情境下的“精准基因编辑”，可能用临床标准衡量就是医疗事故。一项蹩脚的应用可以随时被下线。而对一个新生儿，我们没有“再来一次”的机会。更何况，生殖细胞的基因编辑不能消除父母已经存在的致病基因，只能防止下一代出现同样的问题。除非父母一方是显性致病基因的纯合子，或者父母双方都是同一个隐性致病基因的纯合子，否则完全可以通过试管婴儿技术诞下不发病的子女。在考虑改动生殖细胞基因之前，首先应该穷尽药物、手术、辅助生育技术、体细胞基因编辑等一切替代手段。
从艾滋病“超级幸存者”到“柏林病人”
从医学角度说，这次基因编辑婴儿事件最不同寻常的地方，在于被修改的竟然是受精卵内的一个正常基因！前面已经描述了很多单个基因的突变导致严重遗传疾病的案例。然而根据目前有限的公开消息，婴儿的健康似乎没有显著问题。这背后的生物学机制是怎么一回事呢？
1981年，美国医疗机构报道了第一例获得性免疫缺陷综合征（acquired immune deficiency syndrome，AIDS），也就是我们今天熟知的艾滋病。 医学工作者很快发现病因是一种通过体液传播的病毒，任何人都可能通过输血、性交、共用针头、母婴传播等方式感染这种严重的免疫疾病。 这种疾病在公众中造成了极大的恐慌。有两个群体遭受了最沉重的打击：需要输入凝血因子维持生命的血友病患者；集中在加州和纽约的同性恋群体。
前面说过，对理解人类的疾病帮助最大的，常常是携带罕见基因的个体。1994年，纽约洛克菲勒大学艾伦戴蒙德艾滋病研究中心（Aaron Diamond AIDS Research Center）的一位年轻医生William Paxton冒出了这么一个想法：如果能找到高危群体中具有“超级抵抗力”的个体，研究他们的基因组，有没有可能更好地理解艾滋病的机制呢？当时纽约有一位叫Stephen Crohn的男同性恋，从80年代到90年代初，他身边的朋友，包括他的伴侣，陆续被艾滋病夺去了生命。然而 Crohn却似乎对艾滋病“无所畏惧”。Crohn第一个响应了Paxton的招募广告，后来又有几十名“超级幸存者”加入了这项研究。科学家发现艾滋病毒无法感染他们的淋巴细胞，原因在于一个特殊的基因突变：CCR5Δ32。
艾滋病毒要感染淋巴细胞，需要同时和细胞表面的两种膜蛋白结合： CD4，以及两种趋化因子受体（chemokine receptor )之一：CCR5或CXCR4。具体需要哪种受体，由艾滋病毒的亚型决定。在欧美CCR5对应的毒株更为流行，而在中国针对CXCR4的毒株占主导地位。实际上，大部分病毒要感染细胞，都需要先与细胞表面的某些膜蛋白结合，这种膜蛋白叫做病毒的受体。
正常的CCR5是一种七次跨膜蛋白。蛋白是由氨基酸按照一定次序排列起来的长链。如果把细胞膜比喻成一块绣布，而CCR5是一条绣线，从绣布的一面穿到另一面，如此反复七次。在细胞膜中间的部分形成七个跨膜结构域。 而Δ32这个突变体在第四和第五跨膜结构域之间少了32个碱基对。每3个碱基对编码1个氨基酸，而32不是3的整倍数。结果是，CCR5不仅少了相应于这32个碱基对的氨基酸，后面还发生了“移码突变”，蛋白合成不能到达正常的终点，从第五跨膜结构域开始缺少了后半段。而前半段也不能被运输到细胞表面, 这样的CCR5自然无法与细胞膜外的艾滋病毒结合。对携带两个CCR5Δ32等位基因的纯合子人群，其淋巴细胞表面完全没有CCR5，因而无需畏惧相应的艾滋病毒毒株。CCR5Δ32主要集中在欧洲高加索人种的后裔中，基因频率高达10%，大概有1%为纯合子。最奇妙的是，CCR5Δ32这个突变似乎并不对携带者健康有显著影响。所以人群中才可能有占相当比例天然的纯合子。
既然艾滋病病毒的主要亚型之一入侵淋巴细胞需要CCR5，理论上如果可以阻断CCR5和艾滋病毒的结合，就可以抵御感染。2007年，美国药监局批准一种叫做马拉韦罗（Maraviroc）的小分子药物上市，其靶点正是CCR5。
与此同时，德国柏林的Charité医院实施了一起极富想象力的临床试验。来自美国的病人Timothy Brown在1990年代中期成为艾滋病毒携带者，需要服用抗病毒药物。不幸的是，他随后又患上了白血病。在造血干细胞配型的过程中，主治医师发现一位捐献者的干细胞，不仅免疫配型相同，竟然还带有CCR5Δ32纯合突变。主治医生决定将带有CCR5Δ32突变的造血干细胞移植到Timothy Brown体内，一石二鸟，同时治愈了Timothy Brown的艾滋病和白血病！Timothy Brown 是第一个真正完全被治愈的艾滋病患者。“柏林病人”这个医学奇迹也令CCR5Δ32突变进入大众的视野。但是造血干细胞移植本身需要冒极大的风险，运气不好发生感染，患者完全可能丢掉性命。如果Timothy Brown本身没有白血病，医生是绝对不敢冒这个风险的。
有证据表明，在欧洲人群中，CCCR5Δ32在过去几千年的历史中经过了强烈的正向选择，其统计频率从近乎零攀升到10%左右。那是否说明CCR5这个基因“可有可无”， CCR5Δ32突变甚至是有益的呢？这种理解是对分子生物学和自然选择的一知半解。 CCR5Δ32经历的正向选择， 说明这个突变满足两个要素。
首先，这个突变带来的负面效果有限。要知道，对细胞来说，合成蛋白质是很“昂贵”的一个工程，因此细胞内存在复杂的机制用于调控蛋白表达水平，优化资源使用。目前有大量数据证明CCR5与多种趋化因子结合，对免疫细胞功能有重要作用。 CCR5Δ32导致正常蛋白从细胞表面消失，而人体功能没有显著异常，一个可能的解释是：其它基因的存在可以在一定程度上补足CCR5的原有功能。问题是，这种“冗余度”背后的机理还不清楚，会不会CCR5Δ32只在欧洲人群的遗传背景上才是相对无害的？我们目前没有答案。
其次， 在特定的历史情境下， CCR5Δ32必定对欧洲人群存在显著的正面效果。目前有两种假说：“鼠疫选择说”和“天花选择说”。我们知道鼠疫和天花历史上都曾经造成大量欧洲人死亡，如果有某种突变可以增加人类对这两种疾病的抵抗力，的确可能因此在人群中扩散开来。然而现代人和古代欧洲人需要应对的流行病种类是很不同的。天花已经正式灭绝，而上一次鼠疫大爆发，已经是一百多年前的事。而流行病学研究也显示， CCR5Δ32人群在西尼罗河病毒和流感病毒面前更加脆弱。而很多人可能没有意识到，流感是威胁人类健康的主要病毒之一，其致死率远非不值一提。此外，对现代人威胁最大的，是发病率多随着年龄上升的各种慢性疾病。目前的研究显示，CCR5与癌症的转移有关，具体机制尚不明了。目前我们并不十分了解CCR5Δ32是否会增加癌症风险和治疗的难度。
可能有人说，今天的艾滋病不就是昔日的天花、鼠疫吗？如果考虑到艾滋病， CCR5Δ32突变对现代人难道不仍然是利大于弊吗？
当我们说一个基因对某个特点个体“有益”或“有害”的时候，我们必须考虑外部环境的因素。对现代人而言，可选择的医疗手段当然也是一种“环境因素”。
大概是因为八九十年代艾滋病的恐怖威力太令人印象深刻，今天公众对艾滋病的认知普遍滞后。 实际上，艾滋病已经不是当年那个令人丧胆的绝症了。只有在公共卫生系统极其落后的地区，艾滋病才值得大众恐惧。艾滋病毒的传播途径有限，传染力并不强，日常接触不会造成感染艾滋病。携带者如果及时接受抗病毒治疗，有很大几率可以把病毒水平控制在检测线以下，而检测线水平以下的艾滋病病毒是不会传染的。因此，大部分携带者可以获得接近正常人的生活质量及预期寿命。即使母亲携带艾滋病毒，通过阻断药物，也有95-99%的概率生下健康的孩子。而最近这个案例中，父亲为艾滋病毒阳性，母亲为阴性。如果父亲能通过服用药物把体内的病毒水平控制在检测线之下，他的孩子几乎没有可能感染艾滋病毒。即使父亲对药物的响应不够好，将精子和精液中的艾滋病病毒分离也远比编辑受精卵基因组简易。也就是说，这次出生的两个女婴感染艾滋病病毒的几率，本来就微乎其微。而近年来，艾滋病疫苗的研究也取得了不少突破。可能几十年后，就像曾经征服天花、麻疹、脊髓灰质炎那样，人类也能战胜艾滋病了。
CCR5Δ32算不算一种“艾滋病疫苗”？我认为这种类比是不当的。就科学角度而言，疫苗是一种具有“延展性”的技术： 疫苗刺激人体产生特异性免疫，这种机制可以用于防御多种病原体。 CCR5Δ32是一个非常罕见的天然实验，对大部分传染病的防治都没有借鉴意义。就医学伦理角度而言，每一种疫苗都需要经过临床试验，证明其收益远大于风险才可以投入使用。对这个基因编辑实验创造的两个婴儿，“对艾滋病免疫”是一种伪需求，收益可以确定是微小的，风险却是不可知且上不封顶的。
我们不能仅从医学角度理解这些家长的动机，还应该考虑一个社会心理学因素。中国的艾滋病携带者仍然面临误解和污名化的问题。艾滋病不仅带来对身体健康的损害，还造成严重的羞耻绝望感。对病毒携带者来说，能让自己的孩子对艾滋病免疫，可能不啻于一道福音——然而这是个基于失实信息的福音。
生殖细胞基因编辑的伦理问题
有一种看法是：“科学的归科学，伦理的归伦理”。这种言论在科学工作者和普罗大众中都不乏市场。这些人认为：科学是仅与“实然“有关的，而伦理一般更关注“应然”，因此二者是不相关的。这种看法很大程度上出自对现代科学整体图景的无知。当我们使用“科学”这个概念时（这里只讨论自然科学），我们所指的不仅是关于自然的具体知识，还指的是一种基于经验实证、探寻和组织知识的系统方法，“科学”不能孤立于科研人员的活动而存在。今天的科学研究已经不再是少数人追求智力愉悦的偶发行为，而是一种需要大量资金支持、具有复杂的组织结构的专业活动，而任何有组织的人类活动，都可以、也应当置于伦理准则的检视之下。例如，政府、企业资助科学家研究乙肝病毒，本身已经隐含了一个价值判断：乙肝病毒是值得研究的。美国公立和私人资金主要支持丙肝而不是乙肝的研究，是因为在美国，丙肝是一个更主要的公共卫生问题。关于乙肝和丙肝的知识在客观意义上不可能分出高下，区别在于背后蕴含的价值判断。
今天国际科学界的准则是： 对人类生殖细胞或胚胎的基因编辑，仅限于实验室中的基础研究，必须在监管下进行，被编辑的胚胎必须在一个很短的期限内销毁（目前中国规定的期限是十四天）。但是对涉及生殖细胞或胚胎、以婴儿出生为终点的基因治疗的长期前景，科学界的意见并不统一，这些分歧又涉及以生殖为终点的基因编辑作为一种手段是否成熟和是否正当两个不同层面。有些人认为应该绝对禁止，有些人认为应该在严格监管下开展相关研究。毕竟这类工作的目的是消除某种极为严重的生理病痛，这看起来是符合医疗伦理的。即使未出生的婴儿不可能有效同意或反对，但是很难想象，这些婴儿日后会真诚地相信成为渐冻人或早发家族性阿尔兹海默症患者是更好的选项。
问题是，并不是所有的遗传疾病都如此“优劣分明”。例如一种叫马凡氏症候群的常染色体显性遗传病，患者的结缔组织会出问题，损害多个脏器、特别是心血管系统的功能，但是有些患者会因为四肢修长、关节特别灵活获得音乐和体育方面的“天赋”。医学史研究人员推测，十九世纪横空出世的小提琴天才帕格尼尼很可能就是一个马凡氏综合征患者！见过帕格尼尼表演的人提到他的手指关节灵活得不可思议。当然今人只知道帕格尼尼一生饱受健康问题困扰，无从得知帕格尼尼是否真有这种疾病，而手指灵活也只是成为小提琴家的因素之一。 让我们做一个思想实验：如果帕格尼尼生活在一个基因编辑技术完全成熟的时代，他会宁愿失去一部分健康，还是失去一部分天才？ 这个问题还可以反过来问：如果一个期望生出音乐神童的家长知道自己未来的孩子会带有马凡氏综合征基因，而科技已经发展到可以通过基因编辑来消除马凡氏基因的程度，届时家长选择“尊重自然”，是否侵害了子女权益？这种定性模糊的遗传突变并不只有马凡氏综合征这么一个例子。即使基因编辑的精准度可以被提高到令人满意的程度——那一天大概并不是遥遥无期的，我们还会面临一系列医学伦理问题。
原则上，我们至少可以划一条红线：涉及生殖细胞或胚胎的基因编辑只可以用于治疗严重的疾病，而不能用于增强性状。问题是，用于治疗疾病的基因编辑技术与用于增强性状的基因编辑技术完全是一回事，在可行性层面上，我们只能选择同时趋近于这两个目标。如果允许人类胚胎的基因编辑在临床上普遍运用，必然会消解对相关操作的禁忌感。而技术的扩散还会增大滥用的风险——总会有一些掌握了技术的人无视共同的伦理守则，做出难以想象的事来。
而这一天比预期中来得早。
历史上每一次技术革命，都会把人类分割为技术的所有者和无产者两个群体，进而改变人类社会的权力结构。基因编辑技术背后，蕴藏着前所未有的权力。未来会不会像许多科幻作品预言的那样，出现一个“超人”群体，利用这种技术追逐长生、美貌、智商，永远占据统治阶级地位？古人云： 公道世间唯白发， 贵人头上不曾饶。我们是否能永远拥有这种公道？ 聊可自慰的是，科学家还没有真正理解这些复杂性状的遗传基础，制造“超人”这种事自然无从谈起。今天我们应该担忧的，是会不会冒出一群技术狂人利用家长的焦虑打着制造“超级宝宝”的幌子做人体实验——加强对基因编辑技术的监管刻不容缓。长远而言，科学进步经常不是线性的。遗传学很大程度上是关联研究，在大数据方兴未艾的今天，我们可否把希望寄托在今时今日的相对无知上？
如果有朝一日，制造“超人”变为技术现实，那将是对人类伦理史无前例的挑战。这不仅仅涉及阶级焦虑，更重要的是人之为人的主体性。很多人都有这样的体会：最亲密最珍贵的关系，来自那些将我们作为真实的不完美的个体接受的人。选择制造“完美宝宝”的家长，真得将孩子视为一个独特而独立的生命吗？如果说在避免严重的疾病上父母和子女可能会达成共识，在“美貌”、“天才”这些明显受个体偏好和社会流行影响的问题上，父母有权利将自己的定义加诸子女吗？他们是真正爱着孩子的父母，还是产品经理？ 新生儿的问世，涉及基因的随机组合和一部分突变，此后孩子的性格气质智力才干还会被环境和随机事件不断塑造，这都不是父母可以决定的。对父母的一切决定，包括所谓的“锦绣前程、美好姻缘”，子女至少理论上有反抗的可能——除了被编辑的基因：这恐怕是终极形式的奴役。
对技术进步，经常同时存在技术崇拜和悲观宿命这两种态度。
前者会认为任何创新都应该被鼓励，人类永远会从技术中获益。如果有人警告这可能会带来严重的负面后果，他们会拿出“布鲁诺因为日心说被烧死”之类的例子来论证打压创新的都是反动派。问题是，这种论证经常存在确认偏误（confirmation bias)。放血疗法、 脑白质切除术、放射性保健饮料等灾难性创新也真实存在过，只不过被淘汰了而已，今天存留下来的创新自然大都是有益的。技术崇拜者另一个常见论点是：过去不止有一种技术创新被预言为将颠覆人类文明的“潘多拉的盒子”，这些预言不都落空了吗？这种逻辑的盲点在于：“技术进步颠覆人类现有文明”大概率是一个黑天鹅事件，在其变为现实之前，基本上没人真相信到这件事会发生。这里最有价值的洞见可能在于“潘多拉的盒子”这个隐喻确实已经引发大众的审美疲劳，变成了“狼来了”一样的预言。回顾历史，至少在核武器发明后的一段时间，人类的确接近过自我毁灭的边缘，吊诡的是，正因为有相当数量的人相信这是个“潘多拉的盒子”，并采取了相应的行动，外加不太差的运气，人类才能延续至今，来辩论基因编辑的问题。如果说科学家的技术崇拜可能部分源自于虚荣心，而中国的普罗大众加入技术拜物教，大概是近代科学主义和社会达尔文主义流行的结果。
而悲观宿命主义者，相信人类文明被自己发明的技术吞噬是大概率问题，他们对技术的观点很大程度上是被《弗兰肯斯坦》、《美丽新世界》，《银翼杀手》等文艺作品塑造的，我们姑且称这些人为“弗兰肯斯坦主义者”。弗兰肯斯坦主义者对技术崇拜的忧虑本不无道理，他们的问题是更喜欢讨论科幻作品中的场景， 结果经常疏远了令最应该加入公共讨论的科学工作者。要知道，科学家往往很不习惯讨论天马行空的假想情景，所谓专业科学训练，就是要消灭思维上的“想当然”，一切用数据说话！弗兰肯斯坦式的讨论令真问题被淹没在假问题的嗡嗡噪音中。
实际上，技术崇拜者和弗兰肯斯坦主义者并不是完全没有共识：二者眼中的技术进步，都令人想起黑格尔笔下的时代精神（Zeitgeist），仿佛技术进步是一种有自我意志的神秘力量，未来的历史已经写好。
作为一个实验室中的科研工作者，我眼中的基因技术就像历史上的火药、电力、原子物理，当然有失控的可能，但这并不是我们的宿命。如果说可以从“基因编辑婴儿”事件中汲取什么教训，那大概是对基因编辑这样革命性的技术，我们不能完全依靠科学共同体的自律，法律政策，公共讨论，大众教育，都应该尽快提上日程：我们真正需要的，是基因编辑技术的阿西洛马时刻。
